Ο συνδυασμός ΕΑΡ είναι πιο τοξικός για ουδετεροπενία, αναιμία, θρομβοκυττοπενία. Η μέση επιβίωση των αρρώστων ήταν 7 μήνες και 6 μήνες με ΕΑΡ. Το FAMTX είναι λιγότερο τοξικό από το ΕΑΡ12. Οι Webb και συνεργάτες αναφέρουν ότι το ECF παρουσιάζει καλύτερη ανταπόρκιση, μέση επιβίωση και ποιότητα ζωής από το FAMTX. Τα αποτελέσματα, όμως, αυτής της μελέτης ήταν καλύτερα από αυτά που περιγράφονται στη φάση ΙΙ μελετών άλλων Ινστιτούτων13. Μια πρόσφατη τυχαιοποιημένη μελέτη της EORTC συνέκρινε τρεις συνδυασμούς: FAMTX έναντι ΕLF έναντι cisplatin και 5 Fu. Οι ανταποκρίσεις ήταν παρόμοιες (25%) και κανένας συνδυασμός δεν είχε στατιστικά σημαντική διαφορά στην επιβίωση14 (Πίνακας Ι). Ταξάνες στον καρκίνο στομάχου Πακλιταξέλη Η πακλιταξέλη, η οποία είναι από τους πιο υποσχόμενους κυτταροτοξικούς παράγοντες στην κλινική πράξη, εμποδίζει το σχηματισμό μικροσωληναρίων15. Η πακλιταξέλη παρουσιάζει καλή ανταπόκριση ιδιαίτερα στα αδενοκαρκινώματα όπως του μαστού και των ωοθηκών16,17. Στη φάση ΙΙ πολυκεντρικής μελέτης από τη ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) χορηγήθηκε πακλιταξέλη (250 mg/m2) σε κύκλους 21 ημερών, σε 20 ασθενείς με προχωρημένο καρκίνο οισοφάγου και στομάχου18. Μετά από πέντε κύκλους PR παρουσίασε ένας ασθενής με ηπατική νόσο και πέντε ασθενείς με SD, 14 ασθενείς παρουσίασαν λευκοπενία και ένας σήψη. Σε έτερη μελέτη φάσης ΙΙ από το MD Anderson Cancer Centre19 χορηγήθηκε πακλιταξέλη 250-280 mg/m2 σε ασθενείς με καρκίνωμα οισοφάγου. Υπήρχαν 16 ανταποκρίσεις (32%). Η μέση διάρκεια ανταποκρίσεων ήταν 16.5 εβδομάδες. Τελευταίες μελέτες επιβεβαιώνουν την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια της πακλιταξέλης στη θεραπεία του καρκίνου στομάχου20,21. Δοσιταξέλη Η δοσιταξέλη, η οποία είναι ανάλογη της πακλιταξέλης, είναι επίσης αποτελεσματική στη θεραπεία του καρκίνου του στομάχου. Στη φάση ΙΙ μελέτη από την EORTC χορηγήθηκε μια φορά κάθε 3 εδδομάδες σε 37 ασθενείς με προχωρημένο καρκίνο του στομάχου 100mg/m2 δοσιταξέλη ενδοφλέβια σε 60 λεπτά χωρίς προηγούμενη χορήγηση φαρμάκων. Οκτώ ασθενείς παρουσίασαν μερική ύφεση (partial remission) κατά μέσο όρο για 7.5 μήνες, 11 ασθενείς παρουσίασαν SD22. Σε πιο πρόσφατη μελέτη από τους Furue και Taguchi χορηγήθηκαν 60 mg/m2 δοσιταξέλης, ενδοφλέβια σε 60-120 λεπτά με διαλείμματα 3-4 εβδομάδων σε 59 ασθενείς με προχωρημένο καρκίνο του στομάχου. Ένας ασθενής παρουσίασε ολική ανταπόκριση, 13 ασθενείς παρουσίασαν μερική ανταπόκριση23. Έχει διερευνηθεί και ο συνδυασμός της δοσιταξέλης με άλλους παράγοντες. Στη φάση ΙΙΙ της μελέτης από τους Roth και συνεργάτες διερευνήθη η δράση και η δραστικότητα της δοσιταξέλης σε συνδυασμό με cisplatin. Χορηγήθηκαν 85 mg/m2 δοσιταξέλης και 75 mg/m2 cisplatin κάθε 3 εβδομάδες για 8 κύκλους. Αναφέρονται δυο ασθενείς με ολική ανταπόκριση, 22 ασθενείς με μερική ανταπόκριση. Μέσο ελεύθερο νόσου διάστημα ήταν 7 μήνες, μέση συνολική επιβίωση 8.6 μήνες. Τρεις ασθενείς πέθαναν24 (Πίνακας ΙΙ). Άλλοι νέοι παράγοντες Η CTP-11 (καμπτοθεκίνη) αναστέλλει την τοποϊσομεράση –Ι και έχει παρουσιάσει αξιόλογη δράση στον προχωρημένο καρκίνο στομάχου. Οι Kohe και συνεργάτες25 χορήγησαν 350 mg/m2 CTP-11 σε 18 ασθενείς κάθε τρεις εβδομάδες. Παρατήρησαν: ολική ανταπόκριση σε τρεις ασθενείς, μερική ανταπόκριση σε έναν ασθενή, μικρή (ελάχιστη) ανταπόκριση σε δυο ασθενείς25. Πακλιταξέλη και φλουοουρακίλη Η θεραπεία του καρκίνου του στομάχου με 5Fu ως μονοχημειοθεραπεία ή σε συνδυασμό με άλλους παράγοντες παρουσιάζει μικρή ανταπόκριση και επιβίωση. Μια μελέτη εκπονήθηκε κατά την οποία ο συνδυασμός 5Fu και πακλιταξέλης χορηγήθηκε σε ασθενείς με προχωρημένο καρκίνο στομάχου. Η δόση του 5Fu ήταν 1500 mg/m2 26,27 . Οι ασθενείς που έλαβαν μέρος στη μελέτη ήταν ηλικίας από 18 εως 70 ετών με ιστολογικά διεγνωσμένο καρκίνο στομάχου, Performance Status 60-100% και προσδόκιμο επιβίωσης τουλάχιστον τρεις μήνες. Συνδυασμός και κλινικό όφελος: εκτίμηση Ο συνδυασμός πακλιταξέλης και 5Fu χορηγήθηκε ως εξής: Ημέρα 1: 175 mg/m2 πακλιταξέλης ενδοφλέβια σε 500ml NS σε 3-4 ώρες. Προενυδάτωση με δεξαμεθαζόνη, μετοκλοπραμίδη, ρανιτιδίνη. Ημέρα 2: 1500 mg/m2 5Fu σε 500 ml NS 99%. Οι παράμετροι που χρησιμοποιήθηκαν για την κλινική εκτίμηση του συνδυασμού ήταν: KPS (Karnofsky Performance Status), απόκτηση βάρους, πόνος. Το κλινικό όφελος28 ορίστηκε ως συνεχής βελτίωση (πάνω από τέσσερις εβδομάδες) μιας ή περισσοτέρων παραμέτρων. Συμμετοχή ασθενών και τοξικότητα-Ανταποκρίσεις 19 ασθενείς παρουσίασαν αντικειμενικές ανταποκρίσεις (65.5%). Από αυτούς: 7 (24.1%) CR, 2 (6.8%) SD, 7 (24.1%) PD. Κλινικό όφελος και επιβίωση Σε 15 ασθενείς (51.7%) παρουσιάστηκε βελτίωση σε τουλάχιστον μια παράμετρο. Σε 9 ασθενείς βελτιώθηκαν και οι τρεις παράμετροι. Σε 3 βελτιώθηκαν οι δύο παράμετροι, ενώ σε 3 βελτιώθηκε μόνο μια παράμετρος. Η μέση επιβίωση ήταν 12 μήνες. 20% επιβίωσαν για 30 μήνες. Αυτή η μελέτη προτείνει ότι ο συνδυασμός πακλιταξέλης και 5Fu είναι δραστικός και ασφαλής για τη θεραπεία του καρκίνου του στομάχου (Πίνακας ΙΙΙ). Σε μια μελέτη Ευρωπαϊκή φάσης ΙΙ από την EORTC (την ομάδα των πρωιμων κλινικών μελετών) δοκιμάσαμε ένα νέο φάρμακο το S-1: το οποίο είναι ένα από του στόματος ανάλογο της φθοριοποιημένης πυριμιδίνης και στο οποίο το από του στόματος το προφάρμακο της 5-φθοριουρακίλης – Τεγκαφούρ – συνδέεται με δυο ουσίες – την 5-χλωρο-2.4 διυδροξυπιριμιδίνη (gimeracil) και οξονοποιημένο Κάλιο (oteracil) σε αναλογία 1:0 και 4:1. Το φάρμακο χορηγήθηκε από το στόμα σε δόσεις 35mg/m2 για 28 μέρες σε κύκλο 5 εβδομάδων. Οι ανταποκρίσεις ήταν 31.6% σε 19 αξιολογηθέντες ασθενείς με ιστολογικά ή κυτταρολογικά επιβεβαιωμένο προχωρημένο αδενοκαρκίνωμα στομάχου. Η μέση διάρκεια των ανταποκρίσεων ήταν 223 μέρες29. Σε έτερη μελέτη από την Ιαπωνία, 45 ασθενείς με προχωρημένο καρκίνο στομάχου που έλαβαν θεραπεία με TS-1 είχαν αντικειμενικές ανταποκρίσεις 32% (44% σε αυτούς που δεν είχαν λάβει προηγούμενη χημειοθεραπεία και 16% σε αυτούς που το έπαιρναν ως δεύτερης γραμμής χημειοθεραπεία). Η μέση επιβίωση ήταν 13 μήνες με ετήσια και διετή επιβίωση στο 53% και 14% αντίστοιχα. Υπήρχε στο 13% των ασθενών ουδετεροπενία grade 3-4 και 5% των ασθενών αναφέρουν ανορεξία, ναυτία, εμετούς και διάρροια30. Σε μια μελέτη από την Κίνα δοκίμασαν το Atofloding (ATFu) ένα νεότερο παράγωγο της 5-φθοριουρακίλης έναντι του Ftorafur (FT-207) σε ασθενείς με προχωρημένο καρκίνο στομάχου. Αναφέρουν ανταποκρίσεις στο 17.1% των ασθενών έναντι 7.5% στην ομάδα των (FT-207) σε αυτούς που έλαβαν (ATFu) 31. Σε εργαστηριακό επίπεδο δοκίμασαν την επίδραση του Nimesulide σε καρκινικές σειρές με αδενοκαρκίνωμα στομάχου (SGC7901). Βρέθηκε ότι το Nimesulide αναστέλλει την κυκλοοξυγέναση -2 (Cox-2) και επιδρά στην αναστολή του πολλαπλασιασμού της καρκινικής σειράς SGC7901 από αδενοκαρκίνωμα στομάχου, ελαττώνοντας το PGE2 και επιτείνοντας την απόπτωση. Ίσως η συγκριτική αναστολή του Cox-2 να είναι ένας νέος δρόμος πρόληψης και χημειοθεραπείας στο γαστρικό καρκίνο32. Ο De Gramont και οι συνεργάτες του από το νοσοκομείο Saint-Antoine χορήγησαν pemetrexed (μια καινούργια γενεά antifolate -αντιμεταβολιτών) σε ασθενείς με καρκίνο στομάχου και αναφέρουν ενθαρρυντικά αποτελέσματα33 (Πίνακας ΙV). Συμπεράσματα Οι παραλλαγές του συνδυασμού FAMTX βελτιώνουν ελάχιστα την επιβίωση όπως προκύπτει από τις μελέτες φάσης ΙΙΙ. Οι συνδυασμοί cisplatin ECF και PELF είναι δραστικοί αλλά παρουσιάζουν σημαντική τοξικότητα. Πρόσφατα οι ταξάνες και άλλοι νέοι παράγοντες (CTP-11, S-1) παρουσιάζουν σημαντική δραστικότητα στον καρκίνο του στομάχου. Ο συνδυασμός 5Fu πακλιταξέλης ο οποίος οδήγησε σε 30 μήνες επιβίωση στο 20% των ασθενών, χρήζει περαιτέρω εκτίμησης. Μελλοντικές Προοπτικές Τα νεώτερα ανακαλυφθέντα φάρμακα (S-1, οι αναστολείς των Cox-2, pemetrexed, κλπ) χρήζουν περαιτέρω διερεύνησης σε μελέτες φάσεις ΙΙΙ μόνα τους ή σε συνδυασμούς μεταξύ τους ή με τους κλασσικούς συνδυασμούς (FAMTX, ECF, PELF, ταξάνες κλπ) προκειμένου να δούμε εάν όντως προσφέρουν όφελος στην επιβίωση ή/και στην ποιότητα ζωής των ασθενών με προχωρημένο καρκίνο στομάχου....